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前沿 | 克制線粒體修複,無望帶來癌症立異療法
新竹博美生物科技有限責任公司 / 2017-05-08

線粒體像是細胞中的“發電站”,經由過程呼吸感化爲各類細胞運動供給動力。它們有本身的DNA,這些DNA編碼對線粒體功效異常主要的卵白。在發生動力的過程當中,線粒體弗成防止地發生大批可以或許毀傷DNA的活性氧自在基 (reactive oxygen radicals)。而線粒體DNA由於位于線粒體內,離發生活性氧自在基的電子傳遞鏈(electron transfer chain, ETC) 複合體異常近,是以它們遭到毀傷的風險異常高。那末細胞是若何修單線粒體DNA上的毀傷,包管線粒體和細胞功效正常的呢?

 

▲細胞的“發電站”線粒體的外部構造(圖片起源:維基百科)

日前,英國謝菲爾德大學(University of Sheffield) 的研討人員發明酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1 (tyrosyl DNA phosphodiesterase 1, TDP1) 在修單線粒體DNA毀傷過程當中起到主要感化。這一發明有能夠贊助開辟醫治癌症和神經退行性疾病的立異療法。

TDP1修複細胞核內DNA毀傷的功效曾經獲得了研討證明,然則它在線粒體內DNA毀傷的修複過程當中起甚麽感化其實不明白。爲此,在這項揭櫫在《Science Advances》的研討中,研討人員敲除細胞中的TDP1來研討它在線粒體中的感化。他們發明,喪失TDP1功效的DT40細胞系中自在基的程度是正常DT40的八倍。並且當這些細胞接收過氧化氫 (H2O2) 安慰時,細胞中DNA單鏈斷裂 (single-strand breaks) 的數量是正常細胞的兩倍。這意味著TDP1對掌握線粒體中因自在基釀成的DNA毀傷起著主要的感化。

 

▲在修單線粒體DNA毀傷過程當中起到主要感化的酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1 (TDP1)(圖片起源:Wikipedia)

進一步研討發明,TDP1在線粒體中不只行使與細胞核中相似的修複DNA 3-末尾各類氧化毀傷的感化,並且還可以修複因為拓撲異構酶1 (topoisomerase 1,TOP1) 沒法從DNA鏈上解離而招致的DNA鏈斷裂。在線粒體DNA中,這類由TOP1惹起的DNA斷裂會嚴重影響DNA轉錄的停止,從而招致保持線粒體功效的主要卵白程度下降,激發更多自在基發生的惡性輪回。

文章的資深作者,謝菲爾德大學份子生物學和生物技術系傳授Sherif El-Khamisy博士以為,這項研討成果能夠贊助研發經由過程進步線粒體DNA的修複才能來醫治線粒體疾病的立異療法。由於保持大腦正常功效須要大批能量,線粒體DNA修複機制受損會招致一系列神經體系疾病。並且,TDP1克制劑可以用來有選擇性地克制腫瘤細胞中的線粒體DNA的修複。

“腫瘤細胞決裂異常敏捷,這意味著它們須要許多能量,是以須要異常安康的線粒體,”El-Khamisy傳授說:“假如我們可以或許經由過程克制或減緩線粒體的DNA修複機制,來有選擇性地毀傷腫瘤細胞中的線粒體,這將是一種很有願望的立異療法。

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